La gruta de Sant’Angelo en Santeramo se encuentra, a escala regional, en un área (plataforma) cuyo origen se produjo en un ambiente marino tras la deposición de material carbonatado (CaCO3) derivado principalmente de la acumulación de restos de organismos con esqueleto calcáreo o de la precipitación de carbonato debido a la actividad de organismos vivos (naturaleza biogénica).
Localmente, una porción (subregión) de esta plataforma se identifica con el término “Murge”, una meseta kárstica, es decir, afectada por formas generadas por el flujo de agua tanto en la superficie como en el subsuelo (karst) y originadas por movimientos y deformaciones (tectónica), que se iniciaron en el Cretácico Superior (era geológica entre 100,5-66 millones de años atrás). El material carbonatado de la plataforma Murge se divide según el tiempo en el que fue depositado y posteriormente litificado en dos cuerpos rocosos (formaciones) llamados: la más antigua Caliza de Bari (era Turoniana-Barremiana) y la más reciente Caliza de Altamura (era Senoniana). Estas formaciones presentan fracturas, niveles terrosos de “terra rossa” y formas kársticas, con calizas de grano muy fino (micríticas) o granulares y restos de organismos (fósiles).
El territorio en el que se ubica la cueva presenta una geomorfología montañosa con una altitud media de 483 metros sobre el nivel del mar. Aquí, la tectónica ha favorecido la formación de un pliegue cóncavo hacia arriba (sinclinal), desarrollándose en dirección NO-SE y de fracturas a lo largo de un plano (fallas) en dirección O-O y NO-SE, creando, en el complejo del macizo rocoso calcáreo, también debido a su solubilidad en agua, condiciones ideales para el desarrollo de intensos fenómenos kársticos que han generado cavidades y rutas preferenciales de flujo de agua (dolinas). La permeabilidad del agua en el macizo rocoso se debe por tanto a la fracturación y karstificación, con acumulación de la misma en acuíferos profundos y a múltiples niveles.
El karst superficial (epigeo), favorecido también por la presencia de fallas, ha dado lugar a una red fluvio-kárstica (hidrografía) sin caudal durante buena parte del año (efímera), tanto por la escasez de precipitaciones y las características de permeabilidad del sustrato rocoso, como por otras formas kársticas como las dolinas.